NMN是什么?

NMN代表烟酰胺单核苷酸,一种自然存在于所有生命形式中的分子。在分子水平上,NMN是核糖核苷酸,它是核酸RNA的基本结构单元。在结构上,NMN由烟酰胺基,核糖和磷酸基组成(图1)。 NMN是必需分子烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD +)的直接前体,被认为是增加细胞中NAD +水平的关键分子。

NMN是什么?
图1:NMN的化学结构

什么是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD +)?

NAD +是生命和细胞功能所需的必需辅酶。酶是使生化反应成为可能的催化剂。辅酶是酶发挥功能所需的“辅助”分子。

NAD +会做什么?

NAD +是人体中除水以外最丰富的分子,没有水,生物就会死亡。 NAD +被体内的许多蛋白质(如沉默调节蛋白)所使用,它们可修复受损的DNA。对于线粒体来说也很重要,线粒体是细胞的动力源,会产生人体使用的化学能。

NAD +在线粒体中充当辅酶

NAD +在代谢过程(例如糖酵解,TCA循环(又称Krebs循环或柠檬酸循环))和电子传输链中起着特别积极的作用,它发生在我们的线粒体中,这也是我们获取细胞能量的方式。

NAD +作为配体,与酶结合并在分子之间转移电子。电子是细胞能量的原子基础,通过将其从一个分子转移到另一个分子,NAD +的作用就好像是一种为电池充电的细胞机制一样。当电子消耗能量以提供能量时,电池就会耗尽。这些电子如果没有助推力就无法返回其起点。在细胞中,NAD +可以起到增强作用。NAD+可以降低或增加酶的活性,基因表达和细胞信号传导。

NAD +有助于控制DNA损伤

随着生物的变老,它们会由于诸如辐射,污染和不精确的DNA复制等环境因素而遭受DNA的破坏。根据当前的衰老理论,DNA损伤的积累是衰老的主要原因。几乎所有细胞都含有“分子机械”来修复这种损伤。该机器消耗NAD +和能量分子。因此,过度的DNA损伤会消耗宝贵的细胞资源。

一种重要的DNA修复蛋白PARP(聚(ADP-核糖)聚合酶)依赖于NAD +发挥作用。老年人的NAD +水平下降。正常衰老过程导致的DNA损伤积累导致PARP增加,从而导致NAD +浓度降低。线粒体中任何进一步的DNA损伤会加剧这种消耗。

PARP1是DNA修复的“中间人”

NMN是什么?
PARP1如何帮助修复受损DNA的示意图
NMN是什么?
NAD +如何影响sirtuins(长寿基因)活性?
NMN是什么?

新发现的sirtuins,也被称为“基因的守护者”,在维持细胞健康方面起着至关重要的作用。 Sirtuins是一个酶家族,参与细胞应激反应和损伤修复。他们还参与胰岛素分泌,衰老过程以及与衰老相关的健康状况,例如神经退行性疾病和糖尿病。沉默调节蛋白的激活需要NAD +。

正如哈佛大学遗传学家兼NAD研究人员David Sinclair所说,随着年龄的增长,我们会失去NAD +,“由此导致的Sirtuins活性下降被认为是我们的身体在长大时会发展疾病的主要原因,而在年轻时则不会。”他认为,老化时自然会增加NAD +的水平,可能会减缓或逆转某些老化过程。

我们为什么要关心NAD +

自1906年发现NAD +以来,该分子因其在人体中的丰富性及其在维持人体运转的分子途径中的关键作用而受到科学家的关注。在动物研究中,提高体内NAD +的水平已在代谢和与年龄相关的疾病等研究领域中显示出令人鼓舞的结果,甚至还显示出某些抗衰老特性。与年龄有关的疾病,例如糖尿病,心血管疾病,神经变性和免疫系统普遍下降。

老化

NAD +是帮助瑟土因维持基因组完整性并促进DNA修复的燃料。就像汽车不能没有燃料就开车一样,Sirtuins的激活需要NAD +。动物研究的结果表明,提高体内NAD +水平可激活沉默调节蛋白,并延长酵母,蠕虫和小鼠的寿命。尽管动物研究显示出在抗衰老特性方面令人鼓舞的结果,但科学家仍在研究这些结果如何转化为人类。

代谢紊乱

NAD +是维持健康的线粒体功能和稳定能量输出的关键之一。老化和高脂饮食会降低体内NAD +的水平。研究表明,服用NAD +强化剂可以减轻与饮食有关和与年龄有关的体重

即使在老年小鼠中,也可以增加小鼠的体重并提高其运动能力。其他研究甚至逆转了雌性小鼠的糖尿病效应,显示了对抗新陈代谢疾病(例如肥胖症)的新策略。

心功能

升高NAD +水平可保护心脏并改善心脏功能。高血压会导致心脏肿大和动脉阻塞,从而导致中风。在小鼠中,NAD +增强剂补充了心脏中的NAD +水平,并防止了因缺乏血流而对心脏造成的伤害。其他研究表明,NAD +增强剂可以保护小鼠免于异常心脏肿大。

神经变性

在患有阿尔茨海默氏症的小鼠中,升高NAD +水平可以减少蛋白质积累,从而破坏大脑中的细胞通讯,从而增强认知功能。当没有足够的血液流向大脑时,提高NAD +水平还可以保护脑细胞免于死亡。在动物模型中的许多研究提出了帮助大脑健康衰老,防御神经退行性疾病和改善记忆力的新前景。

免疫系统

随着成年人的长大,免疫系统下降,人们更容易生病,人们更难从季节性流感甚至COVID-19等疾病中反弹。最近的研究表明,NAD +的水平在调节免疫反应和衰老过程中的炎症和细胞存活中起着重要作用。该研究强调了NAD +对免疫功能障碍的治疗潜力。

人体如何产生烟酰胺腺嘌呤(NAD +)?

我们的身体自然会从较小的成分或前体中产生NAD +。将它们视为NAD +的原材料。体内存在五种主要前体:色氨酸,烟酰胺(Nam),烟酸(NA或烟酸),烟酰胺核糖(NR)和烟酰胺单核苷酸(NMN)。其中,NMN代表NAD +合成的最终步骤之一。

这些前体都可以来自饮食。 Nam,NA和NR都是维生素B3的一种重要营养素。进入人体后,我们的细胞可以通过几种不同的途径合成NAD +。生化途径相当于工厂生产线。在NAD +的情况下,多条生产线都产生相同的产品。

这些途径中的第一个被称为从头途径。 De novo是拉丁语,等同于“从头开始”。从头途径始于最早的NAD +前体色氨酸,并从那里向上建立。

第二条途径称为抢救途径。打捞途径类似于回收利用,因为它是由NAD +降解产物产生NAD +的。体内的所有蛋白质都需要定期降解,以阻止它们积累到不健康的程度。作为生产和降解循环的一部分,酶会吸收蛋白质降解的某些结果,并将其重新放回到同一蛋白质的生产线中。

NMN的NAD +生物合成

NMN是什么?

NMN在体内如何合成?

NMN由人体中的B维生素制成。体内产生NMN的酶称为烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)。 NAMPT将烟酰胺(一种维生素B3)与一种称为PRPP(5′-磷酸核糖基-1-焦磷酸)的糖磷酸酯相连。 NMN也可以通过添加一个磷酸根基团由“烟酰胺核糖”(NR)制成。

“ NAMPT”是NAD +生产中的限速酶。这意味着较低水平的NAMPT会导致NMN产量下降,从而导致NAD +水平下降。添加类似NMN的前体分子也可以加快NAD +的生产。

增加NAD +水平的方法

空腹或减少卡路里的摄入,也就是众所周知的卡路里限制,已被证明可以增加NAD +水平和瑟土因活性。在小鼠中,已显示出由于卡路里限制而增加的NAD +和sirtuin活性可减缓衰老过程。尽管某些食物中存在NAD +,但其浓度过低而无法影响细胞内浓度。服用某些补充剂(例如NMN)已显示可增加NAD +水平。

NMN作为NAD +补充

随着年龄的增长,正常细胞功能会耗尽NAD +的供应,因此细胞内NAD +的浓度会随着衰老而降低。 NAD +的健康水平被认为可以通过补充NAD +前体来恢复。根据研究,前体如NMN和烟酰胺核糖(NR)被视为NAD +生产的补充,增加了NAD +的浓度。哈佛大学NAD +研究人员David Sinclair说:“将NAD +直接饲喂或施用给生物体不是可行的选择。 NAD +分子不能轻易穿过细胞膜进入细胞,因此将无法积极影响新陈代谢。相反,必须使用NAD +的前体分子来提高NAD +的生物利用度。”这意味着NAD +不能直接吸收,因为它不容易吸收。 NAD +前体比NAD +更容易吸收,而且e有效的补品。

NMN补充剂如何在体内吸收和分布?

NMN似乎是通过嵌入细胞表面的分子转运蛋白吸收到细胞中的。作为一种比NAD +小的分子,NMN可以更有效地吸收到细胞中。由于细胞膜呈现屏障,NAD +无法轻易进入人体。膜具有无水空间,可防止离子,极性分子和大分子进入而无需使用转运蛋白。曾经认为NMN必须在进入细胞之前进行改变,但是新证据表明NMN可以通过细胞膜中NMN特异性转运蛋白直接进入细胞。

此外,注射NMN会导致体内许多区域(包括胰腺,脂肪组织,心脏,骨骼肌,肾脏,睾丸,眼睛和血管)的NAD +增加。在小鼠中口服NMN会在15分钟内增加肝脏中的NAD +。

NMN快速转换为NAD +

NMN是什么?

安全和副作用(NMN副作用)

NMN在动物中被认为是安全的,其结果足以使人体试验开始。 NMN被广泛认为是安全且无毒的,即使在小鼠和人体研究中也是如此。在小鼠中长期(一年)口服NMN没有毒性作用。人体的第一个临床试验已经完成,证据支持NMN单剂量无毒的想法。

尽管于2019年11月发表的一项针对日本男性的研究表明,受试者服用NMN后血液中胆红素水平升高,但这些水平仍在正常范围内。未来的研究应关注服用NMN的长期安全性和有效性。 NMN与任何其他已知的副作用均无关。

NMN和NAD +的历史

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸,简称NAD,是人体中最重要,用途最广泛的分子之一。因为它是向细胞提供能量的关键,所以几乎没有不需要NAD的生物过程。结果,NAD成为广泛的生物学研究的焦点。

1906年,亚瑟·哈登(Arthur Harden)和威廉·约翰·杨(William John Young)发现了从啤酒酵母中提取的液体中的“因素”,从而促进了糖类向酒精的发酵。那个当时称为“会议”的“因素”原来是NAD。

Harden与Hans von Euler-Chelpin一起继续揭开发酵的奥秘。他们因对这些过程的详细了解,包括不久将被称为NAD的化学形状和性质而被授予诺贝尔奖。

NAD的故事在1930年代得到了扩展,在另一位诺贝尔奖获得者奥托·沃伯格(Otto Warburg)的指导下,他发现NAD在促进许多生化反应中起着核心作用。沃堡发现NAD可以作为电子的生物中继。

电子从一个分子转移到另一个分子,是完成所有生化反应所需能量的基础。

1937年,威斯康星大学麦迪逊分校的康拉德·埃尔维赫姆(Conrad Elvehjem)及其同事发现,NAD +补充剂可以治愈黄皮狗,即“黑舌”。在人类中,糙皮病会引起许多症状,包括腹泻,痴呆和口腔溃疡。它源于烟酸缺乏症,现在定期使用烟酰胺(NMN的前体之一)进行治疗。

Arthur Kornberg在40年代和50年代对NAD +的研究有助于他发现DNA复制和RNA转录背后的原理,这是生命中至关重要的两个过程。

1958年,杰克·普瑞斯(Jack Preiss)和菲利普·汉德勒(Philip Handler)发现了三个生物化学步骤,将烟酸转化为NAD。这一系列步骤称为路径,今天称为Preiss-Handler路径。

1963年,Chambon,Weill和Mandel报告说烟酰胺单核苷酸(NMN)提供了激活重要核酶所需的能量。这一发现为在一种称为PARP的蛋白质上的一系列非凡发现铺平了道路。 PARPs在修复DNA损伤,调节细胞死亡方面起着至关重要的作用,其活性与寿命的变化有关。

1976年,Rechsteiner和他的同事发现令人信服的证据,表明NAD +可能在哺乳动物细胞中具有“其他一些主要功能”,而其作为能量转移分子的经典生化作用却不止如此。

这项发现使伦纳德·瓜伦特(Leonard Guarente)和他的同事们有可能发现称为瑟土因的蛋白质利用NAD通过使某些基因保持“沉默”来延长寿命。

从那以后,人们对NAD及其中间体NMN和NR的兴趣日益浓厚,因为它们具有改善许多与年龄有关的健康问题的潜力。

NMN的未来

由于VENNMN在动物研究中显示出令人鼓舞的治疗特性,研究人员旨在了解NMN在人体中如何发挥作用。一个最近在日本进行的NMN人体试验表明,该分子在使用剂量下是安全的,并且耐受性良好。 正在进行更多的研究和人体试验。 NMN是一个引人入胜且用途广泛的分子,我们仍然需要学习很多东西。

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